Эффективность и безопасность терапии с применением псилоцибина при тяжелом депрессивном расстройстве: проспективное 12-месячное наблюдение
Предварительные данные свидетельствуют о том, что лечение с применением псилоцибина обеспечивает существенный и быстрый антидепрессивный эффект у пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР), но мало что известно о долгосрочных результатах.
Цели:
Целью данного исследования было изучение эффективности и безопасности псилоцибина в течение 12 месяцев у участников с умеренным и тяжелым большим депрессивным расстройством, которые принимали псилоцибин.
Методы:
В этом рандомизированном исследовании, контролируемом по списку ожидания, приняли участие 27 пациентов в возрасте от 21 до 75 лет с умеренной или тяжелой униполярной депрессией (шкала оценки депрессии GRID-Hamilton (GRID-HAMD) ⩾ 17). Участники были рандомизированы в группы с немедленным или отсроченным (8 недель) лечением, в рамках которого им были назначены две дозы псилоцибина в сочетании с поддерживающей психотерапией. Двадцать четыре участника прошли оба сеанса псилоцибина и наблюдались в течение 12 месяцев после получения второй дозы.
Результаты:
Все 24 участника посетили все последующие визиты в течение 12 месяцев. Значительное снижение оценок GRID-HAMD по сравнению с исходным уровнем наблюдалось через 1, 3, 6 и 12 месяцев наблюдения (коэн d = 2,3, 2,0, 2,6 и 2,4 соответственно). Ответ на лечение (снижение оценки GRID-HAMD на ⩾50% от исходного уровня) и ремиссия составили 75% и 58% соответственно через 12 месяцев. Не было никаких серьезных побочных эффектов, которые можно было бы счесть связанными с псилоцибином в течение долгосрочного периода наблюдения, и ни один из участников не сообщал об использовании псилоцибина вне контекста исследования. Оценки участниками личного смысла, духовного опыта и мистического опыта после сеансов предсказывали улучшение благополучия через 12 месяцев, но не предсказывали улучшение депрессии.
Выводы:
Полученные результаты показывают, что существенный антидепрессивный эффект терапии с применением псилоцибина может сохраняться по крайней мере в течение 12 месяцев после острого вмешательства у некоторых пациентов.
Большое депрессивное расстройство (БДР) поражает более 260 миллионов человек во всем мире и является основной причиной инвалидности и расходов на здравоохранение ( James et al., 2018 ). Терапия первой линии, включая фармакотерапию и психотерапию, может занять недели или месяцы, чтобы обеспечить клинически значимое уменьшение симптомов, и у пациентов могут возникнуть трудности с приверженностью лечению ( Cuijpers et al., 2008 ; Kolovos et al., 2017 ; Lam, 2012 ). По крайней мере 30% пациентов в конечном итоге соответствуют критериям терапевтически резистентного депрессивного заболевания после того, как не удалось ответить на несколько попыток лечения ( Nemeroff, 2007 ). БДР также имеет высокорецидивирующее течение, при этом у 40–60% из тех, у кого диагностирован один эпизод, в конечном итоге наступает рецидив, и частота рецидивов увеличивается с каждым последующим эпизодом ( Richards, 2011 ; Solomon et al., 2000 ). Необходимы новые методы вмешательства, которые могут действовать быстро и обеспечивать стойкую ремиссию.
Несколько предварительных исследований показывают, что лечение с применением псилоцибина может оказывать существенное антидепрессивное действие у пациентов с БДР, при этом ответ на лечение наступает в течение недели после приема всего одной или двух доз в контексте психотерапии ( Carhart-Harris et al., 2018 , 2021 ; Davis et al., 2021 ). В первоначальном отчете о первичных результатах после двух доз псилоцибина с использованием рандомизированного дизайна исследования с контролем в списке ожидания мы сообщили о большой величине эффекта (Cohen d = 2,3) и высоких показателях ответа на лечение и ремиссии (71% и 54%) через 1 месяц после вмешательства ( Davis et al., 2021 ). У пациентов, резистентных к лечению, также, по-видимому, наблюдается благоприятный показатель ответа ( Carhart-Harris et al., 2018 ). В более позднем исследовании использовался двойной слепой двойной плацебо-дизайн для сравнения высокой дозы псилоцибина плюс 6 недель плацебо с очень низкой дозой псилоцибина плюс 6 недель эсциталопрама ( Carhart-Harris et al., 2021 ). Авторам не удалось выявить значимых различий между двумя группами через 6 недель по назначенному ими первичному критерию оценки (быстрый перечень симптомов депрессии). Большинство результатов по вторичным критериям оценки, включая другие показатели тяжести депрессии, были в пользу группы, принимавшей высокую дозу псилоцибина, хотя анализ не был скорректирован на множественные сравнения.
Хотя лечение БДР псилоцибином кажется многообещающим, мало что известно о долгосрочной эффективности и безопасности. Три исследования, проведенных на сегодняшний день, продемонстрировали эффективность при самых длительных оценках последующего наблюдения: 4 недели ( Davis et al., 2021 ), 6 недель ( Carhart-Harris et al., 2021 ) и 6 месяцев ( Carhart-Harris et al., 2018 ), хотя показатели тяжести депрессии имели тенденцию к росту в точках последующего наблюдения через 3 и 6 месяцев. Carhart-Harris et al. (2018) , с самым длительным периодом последующего наблюдения, имел открытый дизайн. Учитывая хроничность и рецидивирующее течение заболевания БДР ( Richards, 2011 ), настоящее исследование представляет собой значительное расширение этих предыдущих результатов путем оценки эффективности и безопасности вмешательства псилоцибина в течение 12-месячного периода последующего наблюдения.
Дизайн исследования
Полная информация о дизайне исследования и критериях включения была описана ранее ( Davis et al., 2021 ). Все процедуры с участием испытуемых были одобрены Советом по надзору за медицинскими учреждениями Университета Джонса Хопкинса. От всех участников было получено письменное информированное согласие. Участники были в возрасте от 21 до 75 лет, имели стабильное состояние здоровья и соответствовали критериям эпизода БДР от умеренной до тяжелой степени, что определялось баллом ⩾17 по шкале оценки депрессии GRID-Hamilton (GRID-HAMD), оцениваемой неинформированными врачами-оценщиками. Лица с личным или родственным анамнезом первой или второй степени родства, имеющими психотическое или биполярное расстройство I или II типа, были исключены. Чтобы избежать взаимодействия с психоактивными препаратами, в том числе используемыми для лечения депрессии, участники должны были воздерживаться от использования таких лекарств в течение как минимум пяти периодов полувыведения до скрининга и в течение как минимум 1 месяца после второго сеанса псилоцибина. После медицинского и психологического скрининга и исходных оценок участники были рандомизированы в группы немедленного или отсроченного лечения. Участники группы немедленного лечения начали вмешательство после скрининга, тогда как участники группы отсроченного лечения начали вмешательство после 8-недельного интервала задержки.
После того, как участники вошли в период вмешательства, им были предоставлены 6–8 часов подготовительных встреч с двумя фасилитаторами. По крайней мере один фасилитатор в каждой диаде имел магистерскую или докторскую степень клинической подготовки в области психического здоровья (например, магистр социальной работы, доктор философии в области клинической психологии, доктор медицины, специализирующийся на психиатрии). После подготовки участники получили две дозы псилоцибина по 20 мг/70 кг и 30 мг/70 кг с интервалом примерно в 2 недели. Псилоцибин вводился в комфортной комнате под наблюдением обоих фасилитаторов в соответствии с установленными правилами безопасности ( Johnson et al., 2008 ). В дни сеансов применялся недирективный психотерапевтический подход. Участники возвращались для последующего наблюдения через 1 день и 1 неделю после каждого сеанса введения препарата, а затем через 1, 3, 6 и 12 месяцев после второго сеанса, во время которого тяжесть депрессии оценивалась с помощью показателей, оцененных участниками и врачами. Каждый последующий визит включал в себя 1–2-часовую встречу как минимум с одним из терапевтов-фасилитаторов. Функциональная магнитно-резонансная томография проводилась на исходном уровне и через неделю после второго сеанса псилоцибина ( Doss et al., 2021 ).
Меры достижения результата
Показатели тяжести депрессии
Основным критерием оценки была шкала GRID-HAMD ( Группа по стандартизации шкалы оценки депрессии, 2003 г. ), которая оценивалась оценщиками-клиницистами вслепую по телефону, как описано ранее ( Davis et al., 2021 г. ). Надежность оценок между оценщиками на временных точках 3, 6 и 12 месяцев составила 87,5% ( дополнительную информацию см. в онлайн-дополнении ). Депрессию также оценивали с помощью двух анкет самоотчета: быстрого перечня симптомов депрессии (QIDS) ( Rush et al., 2003 г. ) и шкалы депрессии Бека II (BDI-II) ( Beck et al., 1996 г. ). Тяжесть депрессии оценивали на исходном уровне и на каждой из временных точек последующего наблюдения.
Оценки участников по острым эффектам псилоцибина
Ранее сообщалось о различных показателях острого воздействия псилоцибина, оцениваемых в конце сеанса или на следующий день ( Davis et al., 2021 ). В рамках данного последующего анализа интерес представляло, сможет ли подмножество этих показателей предсказать результаты последующего наблюдения. На основе предыдущих исследований, показывающих связь между острыми показателями псилоцибина и последующими положительными эффектами у здоровых и терпеливых людей ( Bogenschutz et al., 2015 ; Davis et al., 2020 ; Garcia-Romeu et al., 2014 ; Griffiths et al., 2008 , 2016 , 2018 ), были изучены следующие показатели: Опросник мистического опыта (MEQ30) ( Barrett et al., 2015 ) и четыре однопунктных показателя ( Carbonaro et al., 2020 ), по которым участники оценивали степень, в которой опыт сеанса был лично значимым, духовно значимым, психологически проницательным и психологически сложным по шкале от 1 = не более чем рутинный, повседневный опыт, до 8 = самый (значимый, духовно значимый, психологически проницательный или психологически сложный опыт) в моей жизни. Пункт психологической проблемы был включён в качестве сравнения, поскольку не предполагалось, что он предскажет последующие положительные результаты. Опросник MEQ30 заполнялся по завершении каждого сеанса с псилоцибином, а измерения по одному пункту — на следующий день после каждого сеанса.
Общее благополучие, обусловленное псилоцибином
Через 1, 3, 6 и 12 месяцев наблюдения участники заполняли опросник сохраняющихся эффектов ( Griffiths et al., 2018 ), который включал оценку по 6-балльной шкале текущих сохраняющихся эффектов, которые они связывали с приёмом псилоцибина (см. онлайн-дополнение для получения дополнительной информации ). В данном исследовании общий балл благополучия рассчитывался как среднее арифметическое пяти подшкал позитивных изменений: отношение к жизни, отношение к себе, настроение, отношения и поведение, каждая из которых выражалась в процентах от максимально возможного балла.
Меры безопасности
В каждой точке последующего наблюдения регистрировались неблагоприятные события, оценивались суицидальные мысли с использованием Колумбийской шкалы оценки тяжести самоубийств (C-SSRS) ( Posner et al., 2008 ), а также запрашивались симптомы, указывающие на сохраняющееся расстройство восприятия, вызванное галлюциногенами (HPPD) (например, «После сеанса приема препарата вы испытывали неконтролируемое или тревожное возвращение эффектов, подобных эффектам, вызванным наркотиками?»).
Статистический анализ
Был проведен дисперсионный анализ с повторными измерениями с учетом времени (исходный уровень, 1 неделя после лечения и 1, 3, 6 и 12 месяцев после лечения) и состояния (немедленное и отсроченное лечение) в качестве факторов, влияющих на первичный результат депрессии (оценка GRID-HAMD), причем размеры эффекта рассчитывались с использованием частного эта-квадрата (η). Этот анализ показал значительный эффект времени, но не значительный эффект состояния или взаимодействия времени с условием. Поэтому данные были свернуты по условиям, и серия парных t- тестов сравнила базовые баллы с баллами в каждой из временных точек последующего наблюдения с поправкой Бонферрони для множественных сравнений. Размеры эффекта парного t- теста рассчитывались с использованием d Коэна . Рассчитывалась описательная статистика последующих мер, включая ответ на лечение (снижение баллов депрессии ⩾ 50% от исходного уровня) и ремиссию (GRID-HAMD ⩽ 7, QIDS ⩽ 5, BDI-II ⩽ 9) для мер депрессии ( Beck et al., 1996 ; Rush et al., 2003 ; Zimmerman et al., 2013 ). Связь между острыми показателями переживаний сессии и последующими показателями острых эффектов псилоцибина (MEQ30 и оценки смысла, понимания, духовной значимости и психологического вызова) была исследована с помощью корреляций Спирмена ( r s ). Для этих расчетов использовались самые высокие оценки или баллы из сеанса 1 и сеанса 2 для каждого участника. Для последующих показателей общий балл благополучия был выражен в процентах от максимально возможного балла, а показатели депрессии были выражены в процентах от базового балла для каждого участника. Анализы нескольких сравнений на основе групп были проведены с использованием χ 2 для категориальных переменных и t- теста для непрерывных переменных. Двусторонний уровень значимости p < 0,05 использовался для межгрупповых сравнений и корреляций. Анализы были выполнены с использованием SPSS 26 и 27.
Результаты
Участники
Как было описано более подробно ранее ( Davis et al., 2021 ), 27 участников были рандомизированы, и 24 из них завершили оба сеанса псилоцибина, причем 13 и 11 были распределены в группы немедленного и отсроченного лечения соответственно. Все 24 участника прошли все долгосрочные контрольные визиты (см. онлайн-дополнение, диаграмма CONSORT ). Группа состояла из 67% женщин и 92% лиц европейской расы. Один участник идентифицировал себя как чернокожий, другой как азиат; ни один из них не идентифицировал себя как латиноамериканец. Средний возраст участников (SD) составил 39,8 (12,2) года. Средняя продолжительность болезни (лет с момента постановки диагноза БДР) составила 21,5 (12,2) года, а среднее время текущего большого депрессивного эпизода — 24,4 (22,0) месяца. 88% участников ранее пытались лечиться антидепрессантами (например, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, норадреналина или дофамина и т. д.), и 58% сообщили об использовании таких препаратов в текущем депрессивном эпизоде. Двадцать пять процентов ранее принимали психоделические препараты, в среднем 3,3 раза, а средний срок с момента последнего использования составил 9,2 года.
Изменения в симптомах депрессии
Как сообщалось ранее ( Davis et al., 2021 ), баллы GRID-HAMD были значительно ниже в группе немедленного лечения через 1 и 4 недели после лечения по сравнению с соответствующими временными точками после рандомизации в группе отсроченного лечения. После завершения периода задержки участники в группе отсроченного лечения прошли интервенцию с псилоцибином и последующее наблюдение. В этом последующем исследовании дисперсионный анализ с баллами GRID-HAMD показал значительный эффект времени (исходный уровень и 5 временных точек после лечения) ( F (4,4, 96,3) = 34,9, p < 0,001;η = 0,61), но не наблюдалось значимого влияния условий (немедленное или отсроченное лечение) или взаимодействия между условиями. Таким образом, следующие результаты получены на основе данных, свёрнутых по всем условиям.
Как показано на рисунке 1 , средние баллы GRID-HAMD для всей выборки лечения снизились со среднего значения (SD) 22,8 (3,9) на исходном уровне до лечения до 8,7 (7,6) через 1 неделю, 8,9 (7,4) через 4 недели, 9,3 (8,8) через 3 месяца, 7,0 (7,7) через 6 месяцев и 7,7 (7,9) через 12 месяцев после лечения ( p > 0,001 во всех временных точках, парные t- тесты с поправкой Бонферрони). Размеры эффекта для этих различий были значительными, с d Коэна (95% ДИ) 2,3 (1,5, 3,1) в 1 неделю, 2,3 (1,5, 3,1) в 4 недели, 2,0 (1,3, 2,7) в 3 месяца, 2,6 (1,7, 3,4) в 6 месяцев и 2,4 (1,6, 3,2) в 12 месяцев. Подобное значительное, большое по величине и устойчивое снижение депрессии по сравнению с предлечением в течение пяти последующих оценок наблюдалось с двумя опросниками оценки депрессии, оцениваемыми пациентами (QIDS и BDI-II, онлайн-приложение, таблица S1 , рисунки S1 и S2 ).
Цели:
Целью данного исследования было изучение эффективности и безопасности псилоцибина в течение 12 месяцев у участников с умеренным и тяжелым большим депрессивным расстройством, которые принимали псилоцибин.
Методы:
В этом рандомизированном исследовании, контролируемом по списку ожидания, приняли участие 27 пациентов в возрасте от 21 до 75 лет с умеренной или тяжелой униполярной депрессией (шкала оценки депрессии GRID-Hamilton (GRID-HAMD) ⩾ 17). Участники были рандомизированы в группы с немедленным или отсроченным (8 недель) лечением, в рамках которого им были назначены две дозы псилоцибина в сочетании с поддерживающей психотерапией. Двадцать четыре участника прошли оба сеанса псилоцибина и наблюдались в течение 12 месяцев после получения второй дозы.
Результаты:
Все 24 участника посетили все последующие визиты в течение 12 месяцев. Значительное снижение оценок GRID-HAMD по сравнению с исходным уровнем наблюдалось через 1, 3, 6 и 12 месяцев наблюдения (коэн d = 2,3, 2,0, 2,6 и 2,4 соответственно). Ответ на лечение (снижение оценки GRID-HAMD на ⩾50% от исходного уровня) и ремиссия составили 75% и 58% соответственно через 12 месяцев. Не было никаких серьезных побочных эффектов, которые можно было бы счесть связанными с псилоцибином в течение долгосрочного периода наблюдения, и ни один из участников не сообщал об использовании псилоцибина вне контекста исследования. Оценки участниками личного смысла, духовного опыта и мистического опыта после сеансов предсказывали улучшение благополучия через 12 месяцев, но не предсказывали улучшение депрессии.
Выводы:
Полученные результаты показывают, что существенный антидепрессивный эффект терапии с применением псилоцибина может сохраняться по крайней мере в течение 12 месяцев после острого вмешательства у некоторых пациентов.
Большое депрессивное расстройство (БДР) поражает более 260 миллионов человек во всем мире и является основной причиной инвалидности и расходов на здравоохранение ( James et al., 2018 ). Терапия первой линии, включая фармакотерапию и психотерапию, может занять недели или месяцы, чтобы обеспечить клинически значимое уменьшение симптомов, и у пациентов могут возникнуть трудности с приверженностью лечению ( Cuijpers et al., 2008 ; Kolovos et al., 2017 ; Lam, 2012 ). По крайней мере 30% пациентов в конечном итоге соответствуют критериям терапевтически резистентного депрессивного заболевания после того, как не удалось ответить на несколько попыток лечения ( Nemeroff, 2007 ). БДР также имеет высокорецидивирующее течение, при этом у 40–60% из тех, у кого диагностирован один эпизод, в конечном итоге наступает рецидив, и частота рецидивов увеличивается с каждым последующим эпизодом ( Richards, 2011 ; Solomon et al., 2000 ). Необходимы новые методы вмешательства, которые могут действовать быстро и обеспечивать стойкую ремиссию.
Несколько предварительных исследований показывают, что лечение с применением псилоцибина может оказывать существенное антидепрессивное действие у пациентов с БДР, при этом ответ на лечение наступает в течение недели после приема всего одной или двух доз в контексте психотерапии ( Carhart-Harris et al., 2018 , 2021 ; Davis et al., 2021 ). В первоначальном отчете о первичных результатах после двух доз псилоцибина с использованием рандомизированного дизайна исследования с контролем в списке ожидания мы сообщили о большой величине эффекта (Cohen d = 2,3) и высоких показателях ответа на лечение и ремиссии (71% и 54%) через 1 месяц после вмешательства ( Davis et al., 2021 ). У пациентов, резистентных к лечению, также, по-видимому, наблюдается благоприятный показатель ответа ( Carhart-Harris et al., 2018 ). В более позднем исследовании использовался двойной слепой двойной плацебо-дизайн для сравнения высокой дозы псилоцибина плюс 6 недель плацебо с очень низкой дозой псилоцибина плюс 6 недель эсциталопрама ( Carhart-Harris et al., 2021 ). Авторам не удалось выявить значимых различий между двумя группами через 6 недель по назначенному ими первичному критерию оценки (быстрый перечень симптомов депрессии). Большинство результатов по вторичным критериям оценки, включая другие показатели тяжести депрессии, были в пользу группы, принимавшей высокую дозу псилоцибина, хотя анализ не был скорректирован на множественные сравнения.
Хотя лечение БДР псилоцибином кажется многообещающим, мало что известно о долгосрочной эффективности и безопасности. Три исследования, проведенных на сегодняшний день, продемонстрировали эффективность при самых длительных оценках последующего наблюдения: 4 недели ( Davis et al., 2021 ), 6 недель ( Carhart-Harris et al., 2021 ) и 6 месяцев ( Carhart-Harris et al., 2018 ), хотя показатели тяжести депрессии имели тенденцию к росту в точках последующего наблюдения через 3 и 6 месяцев. Carhart-Harris et al. (2018) , с самым длительным периодом последующего наблюдения, имел открытый дизайн. Учитывая хроничность и рецидивирующее течение заболевания БДР ( Richards, 2011 ), настоящее исследование представляет собой значительное расширение этих предыдущих результатов путем оценки эффективности и безопасности вмешательства псилоцибина в течение 12-месячного периода последующего наблюдения.
Дизайн исследования
Полная информация о дизайне исследования и критериях включения была описана ранее ( Davis et al., 2021 ). Все процедуры с участием испытуемых были одобрены Советом по надзору за медицинскими учреждениями Университета Джонса Хопкинса. От всех участников было получено письменное информированное согласие. Участники были в возрасте от 21 до 75 лет, имели стабильное состояние здоровья и соответствовали критериям эпизода БДР от умеренной до тяжелой степени, что определялось баллом ⩾17 по шкале оценки депрессии GRID-Hamilton (GRID-HAMD), оцениваемой неинформированными врачами-оценщиками. Лица с личным или родственным анамнезом первой или второй степени родства, имеющими психотическое или биполярное расстройство I или II типа, были исключены. Чтобы избежать взаимодействия с психоактивными препаратами, в том числе используемыми для лечения депрессии, участники должны были воздерживаться от использования таких лекарств в течение как минимум пяти периодов полувыведения до скрининга и в течение как минимум 1 месяца после второго сеанса псилоцибина. После медицинского и психологического скрининга и исходных оценок участники были рандомизированы в группы немедленного или отсроченного лечения. Участники группы немедленного лечения начали вмешательство после скрининга, тогда как участники группы отсроченного лечения начали вмешательство после 8-недельного интервала задержки.
После того, как участники вошли в период вмешательства, им были предоставлены 6–8 часов подготовительных встреч с двумя фасилитаторами. По крайней мере один фасилитатор в каждой диаде имел магистерскую или докторскую степень клинической подготовки в области психического здоровья (например, магистр социальной работы, доктор философии в области клинической психологии, доктор медицины, специализирующийся на психиатрии). После подготовки участники получили две дозы псилоцибина по 20 мг/70 кг и 30 мг/70 кг с интервалом примерно в 2 недели. Псилоцибин вводился в комфортной комнате под наблюдением обоих фасилитаторов в соответствии с установленными правилами безопасности ( Johnson et al., 2008 ). В дни сеансов применялся недирективный психотерапевтический подход. Участники возвращались для последующего наблюдения через 1 день и 1 неделю после каждого сеанса введения препарата, а затем через 1, 3, 6 и 12 месяцев после второго сеанса, во время которого тяжесть депрессии оценивалась с помощью показателей, оцененных участниками и врачами. Каждый последующий визит включал в себя 1–2-часовую встречу как минимум с одним из терапевтов-фасилитаторов. Функциональная магнитно-резонансная томография проводилась на исходном уровне и через неделю после второго сеанса псилоцибина ( Doss et al., 2021 ).
Меры достижения результата
Показатели тяжести депрессии
Основным критерием оценки была шкала GRID-HAMD ( Группа по стандартизации шкалы оценки депрессии, 2003 г. ), которая оценивалась оценщиками-клиницистами вслепую по телефону, как описано ранее ( Davis et al., 2021 г. ). Надежность оценок между оценщиками на временных точках 3, 6 и 12 месяцев составила 87,5% ( дополнительную информацию см. в онлайн-дополнении ). Депрессию также оценивали с помощью двух анкет самоотчета: быстрого перечня симптомов депрессии (QIDS) ( Rush et al., 2003 г. ) и шкалы депрессии Бека II (BDI-II) ( Beck et al., 1996 г. ). Тяжесть депрессии оценивали на исходном уровне и на каждой из временных точек последующего наблюдения.
Оценки участников по острым эффектам псилоцибина
Ранее сообщалось о различных показателях острого воздействия псилоцибина, оцениваемых в конце сеанса или на следующий день ( Davis et al., 2021 ). В рамках данного последующего анализа интерес представляло, сможет ли подмножество этих показателей предсказать результаты последующего наблюдения. На основе предыдущих исследований, показывающих связь между острыми показателями псилоцибина и последующими положительными эффектами у здоровых и терпеливых людей ( Bogenschutz et al., 2015 ; Davis et al., 2020 ; Garcia-Romeu et al., 2014 ; Griffiths et al., 2008 , 2016 , 2018 ), были изучены следующие показатели: Опросник мистического опыта (MEQ30) ( Barrett et al., 2015 ) и четыре однопунктных показателя ( Carbonaro et al., 2020 ), по которым участники оценивали степень, в которой опыт сеанса был лично значимым, духовно значимым, психологически проницательным и психологически сложным по шкале от 1 = не более чем рутинный, повседневный опыт, до 8 = самый (значимый, духовно значимый, психологически проницательный или психологически сложный опыт) в моей жизни. Пункт психологической проблемы был включён в качестве сравнения, поскольку не предполагалось, что он предскажет последующие положительные результаты. Опросник MEQ30 заполнялся по завершении каждого сеанса с псилоцибином, а измерения по одному пункту — на следующий день после каждого сеанса.
Общее благополучие, обусловленное псилоцибином
Через 1, 3, 6 и 12 месяцев наблюдения участники заполняли опросник сохраняющихся эффектов ( Griffiths et al., 2018 ), который включал оценку по 6-балльной шкале текущих сохраняющихся эффектов, которые они связывали с приёмом псилоцибина (см. онлайн-дополнение для получения дополнительной информации ). В данном исследовании общий балл благополучия рассчитывался как среднее арифметическое пяти подшкал позитивных изменений: отношение к жизни, отношение к себе, настроение, отношения и поведение, каждая из которых выражалась в процентах от максимально возможного балла.
Меры безопасности
В каждой точке последующего наблюдения регистрировались неблагоприятные события, оценивались суицидальные мысли с использованием Колумбийской шкалы оценки тяжести самоубийств (C-SSRS) ( Posner et al., 2008 ), а также запрашивались симптомы, указывающие на сохраняющееся расстройство восприятия, вызванное галлюциногенами (HPPD) (например, «После сеанса приема препарата вы испытывали неконтролируемое или тревожное возвращение эффектов, подобных эффектам, вызванным наркотиками?»).
Статистический анализ
Был проведен дисперсионный анализ с повторными измерениями с учетом времени (исходный уровень, 1 неделя после лечения и 1, 3, 6 и 12 месяцев после лечения) и состояния (немедленное и отсроченное лечение) в качестве факторов, влияющих на первичный результат депрессии (оценка GRID-HAMD), причем размеры эффекта рассчитывались с использованием частного эта-квадрата (η). Этот анализ показал значительный эффект времени, но не значительный эффект состояния или взаимодействия времени с условием. Поэтому данные были свернуты по условиям, и серия парных t- тестов сравнила базовые баллы с баллами в каждой из временных точек последующего наблюдения с поправкой Бонферрони для множественных сравнений. Размеры эффекта парного t- теста рассчитывались с использованием d Коэна . Рассчитывалась описательная статистика последующих мер, включая ответ на лечение (снижение баллов депрессии ⩾ 50% от исходного уровня) и ремиссию (GRID-HAMD ⩽ 7, QIDS ⩽ 5, BDI-II ⩽ 9) для мер депрессии ( Beck et al., 1996 ; Rush et al., 2003 ; Zimmerman et al., 2013 ). Связь между острыми показателями переживаний сессии и последующими показателями острых эффектов псилоцибина (MEQ30 и оценки смысла, понимания, духовной значимости и психологического вызова) была исследована с помощью корреляций Спирмена ( r s ). Для этих расчетов использовались самые высокие оценки или баллы из сеанса 1 и сеанса 2 для каждого участника. Для последующих показателей общий балл благополучия был выражен в процентах от максимально возможного балла, а показатели депрессии были выражены в процентах от базового балла для каждого участника. Анализы нескольких сравнений на основе групп были проведены с использованием χ 2 для категориальных переменных и t- теста для непрерывных переменных. Двусторонний уровень значимости p < 0,05 использовался для межгрупповых сравнений и корреляций. Анализы были выполнены с использованием SPSS 26 и 27.
Результаты
Участники
Как было описано более подробно ранее ( Davis et al., 2021 ), 27 участников были рандомизированы, и 24 из них завершили оба сеанса псилоцибина, причем 13 и 11 были распределены в группы немедленного и отсроченного лечения соответственно. Все 24 участника прошли все долгосрочные контрольные визиты (см. онлайн-дополнение, диаграмма CONSORT ). Группа состояла из 67% женщин и 92% лиц европейской расы. Один участник идентифицировал себя как чернокожий, другой как азиат; ни один из них не идентифицировал себя как латиноамериканец. Средний возраст участников (SD) составил 39,8 (12,2) года. Средняя продолжительность болезни (лет с момента постановки диагноза БДР) составила 21,5 (12,2) года, а среднее время текущего большого депрессивного эпизода — 24,4 (22,0) месяца. 88% участников ранее пытались лечиться антидепрессантами (например, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, норадреналина или дофамина и т. д.), и 58% сообщили об использовании таких препаратов в текущем депрессивном эпизоде. Двадцать пять процентов ранее принимали психоделические препараты, в среднем 3,3 раза, а средний срок с момента последнего использования составил 9,2 года.
Изменения в симптомах депрессии
Как сообщалось ранее ( Davis et al., 2021 ), баллы GRID-HAMD были значительно ниже в группе немедленного лечения через 1 и 4 недели после лечения по сравнению с соответствующими временными точками после рандомизации в группе отсроченного лечения. После завершения периода задержки участники в группе отсроченного лечения прошли интервенцию с псилоцибином и последующее наблюдение. В этом последующем исследовании дисперсионный анализ с баллами GRID-HAMD показал значительный эффект времени (исходный уровень и 5 временных точек после лечения) ( F (4,4, 96,3) = 34,9, p < 0,001;η = 0,61), но не наблюдалось значимого влияния условий (немедленное или отсроченное лечение) или взаимодействия между условиями. Таким образом, следующие результаты получены на основе данных, свёрнутых по всем условиям.
Как показано на рисунке 1 , средние баллы GRID-HAMD для всей выборки лечения снизились со среднего значения (SD) 22,8 (3,9) на исходном уровне до лечения до 8,7 (7,6) через 1 неделю, 8,9 (7,4) через 4 недели, 9,3 (8,8) через 3 месяца, 7,0 (7,7) через 6 месяцев и 7,7 (7,9) через 12 месяцев после лечения ( p > 0,001 во всех временных точках, парные t- тесты с поправкой Бонферрони). Размеры эффекта для этих различий были значительными, с d Коэна (95% ДИ) 2,3 (1,5, 3,1) в 1 неделю, 2,3 (1,5, 3,1) в 4 недели, 2,0 (1,3, 2,7) в 3 месяца, 2,6 (1,7, 3,4) в 6 месяцев и 2,4 (1,6, 3,2) в 12 месяцев. Подобное значительное, большое по величине и устойчивое снижение депрессии по сравнению с предлечением в течение пяти последующих оценок наблюдалось с двумя опросниками оценки депрессии, оцениваемыми пациентами (QIDS и BDI-II, онлайн-приложение, таблица S1 , рисунки S1 и S2 ).
Как сообщалось ранее ( Davis et al., 2021 ), через 1 неделю после лечения у 17 из 24 участников (71%) наблюдался клинический ответ по шкале GRID-HAMD (снижение на ⩾50% по сравнению с исходным состоянием), а у 14 (58%) наступила ремиссия (оценка по шкале GRID-HAMD ⩽ 7) ( Zimmerman et al., 2013 ). Как показано в таблице 1 , показатели ответа и ремиссии в целом сохранялись в течение 12-месячной последующей оценки, при этом окончательные показатели ответа и ремиссии составили 75% и 58% соответственно. В таблице 1 показаны аналогичные или более высокие показатели ответа и ремиссии по двум шкалам депрессии, оцениваемым пациентами (QIDS и BDI-II).
На рисунке 2 представлены показатели депрессии по шкале GRID-HAMD для каждого из 24 участников исследования, полученные до начала лечения и через 12 месяцев наблюдения. У большинства участников наблюдалось значительное снижение показателя депрессии при первом последующем наблюдении через 1 неделю после лечения, что соответствует 71% уровню ответа и 58% уровню ремиссии, представленным в таблице 1. На рисунке показано, что псилоцибин не усугубил депрессию ни у одного из участников, а 3 из 24 участников (13%) не соответствовали критериям ответа на лечение ни в одной из точек после лечения.
Рисунок 2 также содержит подробную информацию об участниках, которые начали или возобновили ежедневный прием антидепрессантов для лечения депрессии (например, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина или ингибиторов обратного захвата норадреналина и дофамина) после лечения псилоцибином. Из 24 участников 0 (0%), 3 (12,5%), 5 (20,8%), 8 (33,3%) и 8 (33,3%) соответственно сообщили о ежедневном приеме антидепрессантов при 4-недельной и 3-, 6- и 12-месячной оценке последующих месяцев. 8 участников, которые начали лечение антидепрессантами к 12-месячной временной точке, имели более высокие исходные баллы по шкале GRID-HAMD (среднее значение 25,3 против 21,5, p = .02) по сравнению с теми, кто не сообщал об использовании антидепрессантов; Однако статистических различий по возрасту, полу, количеству лет с депрессией, продолжительности текущего депрессивного эпизода или анамнезу приема лекарств во время текущего депрессивного эпизода не наблюдалось. Средние баллы по шкале GRID-HAMD и общие показатели благополучия через 12 месяцев достоверно не различались между теми, кто начал и не начал лечение антидепрессантами.
Общее самочувствие, связанное с приемом псилоцибина, через 1, 3, 6 и 12 месяцев наблюдения было промежуточным и стабильным. Среднее значение (SD) общего самочувствия, выраженное в процентах от максимально возможного значения, составило 63,9 (22,6), 60,0 (21,3), 59,0 (24,0) и 65,0 (20,0) соответственно.
Следует отметить, что восемь пациентов (33%) сообщили о начале нового курса лечения ежедневным антидепрессантом в какой-то момент в течение 12-месячного периода наблюдения, что аналогично 32% пациентов в предыдущем исследовании, которые сделали это к 6 месяцам ( Carhart-Harris et al., 2018 ). Хотя пациенты, которые использовали антидепрессанты в течение периода наблюдения, имели более высокие баллы GRID-HAMD на исходном уровне, через 12 месяцев они существенно не отличались от тех, кто не начал принимать лекарства. Определить степень вклада псилоцибина по сравнению с другими лекарствами в клиническое улучшение у тех, кто возобновил прием антидепрессантов, невозможно. Однако оценки участниками сохраняющегося благополучия, приписываемого сеансам псилоцибина, существенно не отличались от оценок тех, кто не использовал антидепрессанты, что позволяет предположить, что лечение псилоцибином привело к некоторой независимой пользе.
Хотя показатели рецидивов и ремиссий через 12 месяцев были благоприятными, возможность точного сравнения долгосрочной эффективности лечения с применением псилоцибина с таковой стандартного лечения антидепрессантами ограничена. Большинство недавних исследований долгосрочной эффективности антидепрессантов исключают из последующего наблюдения неответчиков и фокусируются на частоте рецидивов среди тех, кто реагирует на конкретный препарат, что часто составляет меньшинство выборки с намерением лечиться ( McGrath et al., 2006 ; Trivedi et al., 2006 ). В нашей выборке из 17 участников, которые соответствовали критериям ответа на лечение при последующем наблюдении через 1 месяц, 12 (71%) продолжали соответствовать критериям ответа на лечение во всех последующих временных точках. Еще 3 участника, которые ответили через 1 месяц, также соответствовали критериям ответа на лечение через 12 месяцев, но имели одну или несколько промежуточных оценок, во время которых их балл по шкале GRID-HAMD был поднят выше диапазона ответа на лечение. Показатель непрерывного ответа на лечение в 71% через 12 месяцев несколько выше, чем показатель в 54%, о котором сообщалось в исследовании пациентов, ответивших на флуоксетин и продолжавших принимать флуоксетин, и намного выше, чем у тех, кто был переведен на плацебо (28%) ( McGrath et al., 2006 ).
Настоящее исследование предоставляет новую информацию о качественных характеристиках острого опыта приема псилоцибина, которые предсказывают последующие стойкие эффекты. Оценки пациентами личного смысла, духовной значимости и баллы MEQ30 после сеансов псилоцибина значительно коррелировали с показателем общего благополучия в большинстве временных точек последующего наблюдения. Однако, за исключением оценок личного смысла и духовной значимости при первой долгосрочной оценке последующего наблюдения через 4 недели, ни одна из оценок пациентом опыта приема псилоцибина во время сеанса не была предиктором улучшения депрессии. Примечательно, что два предыдущих исследования у лиц с депрессией и тревогой, связанными с раком ( Griffiths et al., 2016 ; Ross et al., 2016 ), показали положительные ассоциации между опытом сеанса MEQ30 и улучшением симптомов депрессии через 5 или 6 недель. Учитывая, что направление корреляции через 4 недели соответствовало прогнозируемому ( r s = 0,38, p = 0,066), возможно, что настоящее исследование было недостаточно мощным для выявления подобного эффекта с помощью MEQ30 или других показателей опыта употребления псилоцибина. Кроме того, это различие может отражать отсутствие подобной связи в выборке лиц с большим депрессивным расстройством (БДР), в отличие от лиц с депрессивными симптомами, обусловленными онкологическим диагнозом.
Серьёзных побочных эффектов не наблюдалось, симптомы депрессии не обострились значительно ни у одного из участников, и не было зарегистрировано ни одного случая употребления псилоцибина или других психоделических препаратов в течение периода наблюдения. Это последнее наблюдение контрастирует с предыдущим исследованием, в котором 5 из 19 участников сообщили об употреблении псилоцибина вне исследовательской среды к концу 6-месячного периода наблюдения ( Carhart-Harris et al., 2018 ). Причины этого различия неизвестны, но наблюдение указывает на важность оценки использования психоделиков вне клинических испытаний. Хотя представленные здесь результаты по безопасности благоприятны, для более полной оценки безопасности потребуются более масштабные исследования 3-й и 4-й фаз.
Сильные стороны и ограничения
Сильные стороны этого исследования лечения депрессии с помощью псилоцибина включают первичный показатель исхода, который оценивался ослепленными врачами-оценщиками, самый длительный на сегодняшний день интервал наблюдения после лечения и отличное удержание участников. Хотя ни один из участников не сообщил о постороннем употреблении псилоцибина, 33% сообщили об использовании антидепрессантов в течение периода наблюдения, что исключает определение эффектов псилоцибина отдельно у этих пациентов. Хотя рандомизированный дизайн исследования с контролем по списку ожидания позволил сравнить краткосрочные эффекты лечения с контрольной группой, как описано ранее ( Davis et al., 2021 ), дизайн не позволил использовать группу сравнения при долгосрочном наблюдении. Недавнее исследование предполагает, что эффекты ожидания и психотерапия могут объяснять некоторые клинические преимущества терапии с помощью психоделиков ( Carhart-Harris et al., 2021 ). В этом исследовании, в котором использовался двойной слепой дизайн с двумя плацебо, как группы с высокой дозой, так и группы с очень низкой дозой псилоцибина показали значительное немедленное снижение депрессии, что позволяет предположить, что процедуры подготовки и введения препарата в день могут уменьшить симптомы депрессии даже при отсутствии высокой дозы псилоцибина. Исследования других типов вмешательств для пациентов с БДР продемонстрировали, что эффекты плацебо могут длиться неделями или месяцами после вмешательства, а отсутствие группы сравнения затрудняет учет таких эффектов в нашем исследовании ( Khan et al., 2008 ). Другие ограничения включают небольшой размер выборки, преимущественно европейскую, неиспаноязычную выборку исследования и исключение тех, кто считался подверженным повышенному риску самоубийства.
Клинические последствия
Как новые антидепрессанты, классические психоделики обычно сравнивают с кетамином и его аналогами. Несмотря на различные механизмы фармакологического действия, оба обладают быстрым антидепрессивным эффектом, и оба вызывают обеспокоенность по поводу их потенциала для немедицинского использования ( Schak et al., 2016 ; Shalit et al., 2019 ). Кетамин обладает нетривиальным потенциалом злоупотребления, и между механизмами, лежащими в основе его антидепрессивного действия, и потенциалом злоупотребления может существовать совпадение, что может усугубляться необходимостью повторного введения для поддержания терапевтической эффективности ( Kokane et al., 2020 ; Liu et al., 2016 ). Хотя имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что псилоцибин имеет относительно низкий потенциал злоупотребления ( Johnson et al., 2018 ), сохраняется обеспокоенность по поводу его способности причинять вред или поощрять злоупотребление психоактивными веществами у уязвимых групп населения ( Reiff et al., 2020 ; Schatzberg, 2020 ). Настоящее исследование подчеркивает ключевое потенциальное преимущество лечения псилоцибином перед кетамином, заключающееся в том, что антидепрессивный эффект после всего лишь двух приемов псилоцибина в сочетании с психологической поддержкой, по-видимому, сохраняется в течение 12 месяцев, что значительно превышает продолжительность эффекта, наблюдаемого при применении кетамина ( McIntyre et al., 2021 ; Salloum et al., 2020 ). В будущих исследованиях важно определить риски и преимущества дополнительного введения псилоцибина у пациентов, не ответивших на терапию или столкнувшихся с ранним рецидивом.
Выводы
Результаты этого долгосрочного наблюдения за участниками, не имевшими информации о состоянии, связанном с приемом препарата, свидетельствуют о том, что лечение БДР с применением псилоцибина обеспечивает выраженный и стабильный антидепрессивный эффект в течение как минимум 12 месяцев после лечения. Эти данные подтверждают более выраженный и продолжительный эффект, чем в предыдущих исследованиях псилоцибина у пациентов с депрессией. Необходимы дальнейшие исследования с активным лечением или плацебо-контролем в более крупных и разнообразных группах.
